3月11日，国际顶刊《细胞》刊发的一项研究显示，包括两名儿童在内的六名莱氏综合征患者经西地那非治疗后，症状显著改善。
研究人员计划进一步启动大规模临床试验，以最终确立“伟哥”在这种致命罕见病中的治疗地位。
撰文 | 凌骏
一名年仅9个月大的男婴，在使用“伟哥”西地那非后，“绝症”被奇迹般地控制住了。
这项由德国研究人员发表的临床试验描述道：
“治疗前，这个孩子患有贫血、 肥厚型 、吞咽困难，几乎每个月 都会 发作一次代谢危机被送往 ICU 。而持续服用西地那非后，他的吞咽功能改善，心肌病趋于稳定，再未出现严重的健康事件。”
3月11日，研究刊登在国际顶刊《细胞》，包括两名儿童在内，六名罹患 莱氏综合征 的 患者 经西地那非治疗，症状得到了显著改善。
“这 是一项令人振奋的研究。”《科学》杂志援引专家评论指出。研究发布后， 欧洲药品管理局 (EMA) 迅速 授予西地那非孤儿药 (ODD) 资格，研究人员 也 计划 进一步 启动大规模临床试验 ，以最终确立“ 伟哥 ”在这种致命罕见病中的治疗地位。
6名患者病情改善
莱氏综合征 ， 是 一种 由基因突变引起的线粒体功能障碍 性疾病， 线粒体 在 细胞中负责能量 的 产生 ，其 能量不足会损害大脑关键区域，导致肌无力、癫痫、瘫痪和认知发育迟缓等症状 ，在新生儿中的发病率大约为4万分之一。
迄今为止 ，没有任何有效的 治疗方法 能阻止 这种疾病对神经系统的 持续 破坏 ，大多数患儿 会在3岁前 死亡。
但出人意料的是，在一项 广泛的药物筛选 研究中，研究人员发现，“伟哥”或许能做到。
据《科学》报道，在前期实验中，当研究人员将西地那非添加到 实验室培养的患者细胞中， 它 激活 了 某些与神经发育相关的基因，并减轻 了 一些 异常的细胞 分子变化。此外， 西地那非还能 逆转器官微型模型中的某些异常情况 ，比如 纠正神经细胞类型 的 比例失衡。
在动物实验中， 西地那非 则 适度延长了莱氏综合征小鼠的寿命。另一项 针对猪的研究发现，那些患有最致命 莱氏综合征 类型、本该在几周内就死亡的猪，治疗后有2只存活超过 2个月，1只病情稳定 超过半年。
此外，虽然“伟哥”主要用于 治疗成人勃起功能障碍 ，但长期在儿童 肺动脉高压治疗 中的应用，使其积累了大量儿童安全性数据。
正因如此，研究人员更进一步，大胆地将其用于治疗儿童 莱氏综合征 。
根据此次研究，一共有6名患者接受了治疗，包括两名儿童、两名青少年和两名成年人。 在连续服用西地那非几个月后， 他们的 肌 无力 等症状显著 缓解 ，部分患者神经系统症状也得到 改善 。
“ 其中一名患儿在服用了 西地那非 后 ，步行距离增加了十倍，从500米增加到5 公里。 ” 研究者之一、柏林夏里特医院 儿科神经病学系 教授 马库斯 · 舒尔克 表示，“另 一名儿童 此前 几乎每 个 月都会出现代谢危机，而西地那非 彻底阻止了这种情况。”
研究中，还有一名服药超过7年的患者，他在启动治疗时年仅16岁，却已经坐上了轮椅，频发癫痫，甚至无法自主呼吸，医生一度考虑启动姑息治疗。
而如今，他不再频发癫痫，能关闭气管造口自主呼吸， 心肌病改善 ，运动功能也得到一定程度的恢复。
安全性方面，除了一人因 皮疹停用 了 西地那非 ，其他患者 均 耐受 良好 。值得一提的是，这名不得不停药的患者，此后又开始频繁出现 突发性肌无力 。
研究人员表示，西地那非显著 提高了莱氏综合征患者的生活质量 。 虽然还需要 在 更全面的研究 中加以验证， 但它无疑为 这种 致命遗传病的治疗带来了全新 希望 。
计划开展全面的临床研究
在“老药新用”领域，西地那非无疑是当代药物研发中的典范。
1991年，西地那非治疗 心绞痛 的临床试验宣告失败，当研发方在 新药研制审查会上 提出需要回收药物时， 一位72岁的男性患者 指着自己的裤裆， 拒绝交出剩余的药片 。
一代 神药 “ 伟哥 ” 就此诞生 ，用于治疗男性勃起功能障碍（ED）。
2005年，西地那非又被批准用于肺动脉高压。机制上，它能 抑制5型磷酸二酯酶 （ PDE5 ） ， 从而 扩张血管、改善血流 ，还 可能影响神经细胞信号传递 ，近年来又接连在、 心脑血管疾病 等领域展现出广泛的治疗潜力。
但与这些不同的是，用“ 伟哥 ”治疗 莱氏综合征 并不是“一次意外”，也不是既有临床方案的延伸探索，而是从零开始，展示了 现代药物研发 中高效且主动的筛选路径。
在细胞层面， 科学家 是 无法直接从患者身上取下脑组织来研究 的。于是，他们使用了诱导性多能干细胞技术（i PSC ），将患者的 皮肤细胞 变成 神经细胞 ，弄清了 这些神经细胞 中足以致病的缺陷。
接下来，研究团队 构建了一个高通量药物筛选平台，测试了 超过5500种化合物 。 这些药物均 已获准用于治疗其他疾病，拥有大量 的临床 数据 。
也正是在这些药物中，研究人员发现， PDE5 抑制剂能够改善 莱氏综合征 神经细胞的线粒体功能——西地那非正好是运用最广、安全性数据最充足的 PDE5 抑制剂，顺理成章被选作重点研究对象，并接连在 类器官三维微脑模型 、动物模型中展示出明确的效果。
“ 西地那非等药物可以改善神经细胞的电功能 。”主要 研究者 之一 奥勒 · 普莱斯博士强调 。
据了解，目前研究人员已经对西地那非治疗线粒体疾病申请了专利，并表示将在 即将开展的临床试验中，招募来自欧洲 多个 国家的60至70名患者 。
事实上， 尤其是在罕见病领域，由于患者数量有限和病理复杂，传统药物研发 路径 面临着诸多挑战。
奥勒·普莱斯博士表示， 这项迄今为止 针对莱氏综合征治疗 探索 的最大规模药物筛选 ， 为快速开发其他遗传和线粒体疾病的疗法 ， 提供了一个可复制的 方法 模型。
头图来源：锐景（与文章内容无关）
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来源：医学界
校对：蔡 菜
运营：莉 莉
责编：汪 航
值班：徐李燕
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